La enfermedad de Alzheimer afecta a más del 85% de las personas con síndrome de Down a partir de los 65 años. Por ello, desde DOWN ESPAÑA, en el marco del Día Mundial del Alzheimer, que se celebra este domingo 21 de septiembre, insistimos en la necesidad de proporcionar a las personas del colectivo estrategias y hábitos saludables para retrasar, en la medida de lo posible, la aparición de los primeros síntomas y recordamos la importancia de la investigación, pues solo gracias a ella será posible prevenirla, tratarla y mejorar la calidad de vida de los pacientes y de sus familias.

Entrevistamos a María Carmona-Iragui, neuróloga del Centro Médico Barcelona Down de la Fundació Catalana Síndrome de Down e investigadora de la Unidad de Memoria del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau de Barcelona, para saber más sobre las investigaciones que se están llevando a cabo en relación al Alzheimer y al síndrome de Down a nivel internacional y en el equipo de la experta.

– ¿Cuáles han sido los últimos hallazgos relevantes sobre la relación entre el síndrome de Down y el Alzheimer?

Hoy sabemos con certeza que prácticamente todas las personas con síndrome de Down desarrollarán la enfermedad de Alzheimer (EA) si viven lo suficiente. La causa está en el cromosoma 21 extra, que incluye, entre otros, el gen APP (gen de la proteína precursora del amiloide), clave en la producción de la proteína beta-amiloide. Por este motivo, el síndrome de Down se considera una forma genéticamente determinada de EA.

En los últimos años, hemos podido afinar el “reloj biológico” de la EA en el síndrome de Down: las personas del colectivo comienzan a acumular proteína amiloide desde edades tempranas de la vida y, con los años, se van desarrollando los procesos de la EA, hasta que, a los 40 años, las características microscópicas de la EA ya están presentes en el cerebro de prácticamente todas las personas con síndrome de Down.

Los síntomas de la enfermedad, sin embargo, suelen ser más tardíos, apareciendo, de media, sobre los 50-55.

El desarrollo de biomarcadores, tanto bioquímicos como de neuroimagen, ha permitido caracterizar el largo proceso de la EA y ahora somos capaces de detectarla de una manera menos invasiva y más precoz.

– ¿Qué se está investigando actualmente a nivel nacional o internacional? y, ¿en vuestro equipo?

Afortunadamente, en los últimos años, el interés y la inversión en investigación en este campo ha despertado y ha permitido el desarrollo de grandes cohortes o consorcios internacionales que siguen a personas con síndrome de Down, como el DABNI, TRC-DS, ABC-DS o el Horizon, que permiten estudiar más a fondo la EA en el síndrome de Down y armonizar protocolos para trabajar de manera homogénea.

En nuestro equipo seguimos impulsando la cohorte DABNI (por sus siglas en inglés, de Down Alzheimer Barcelona Neuroimaging Initiative), una cohorte poblacional, basada en un plan de salud, que incluye más de 1100 adultos con síndrome de Down.

En este contexto, seguimos estudiando la EA a través de la caracterización clínica y cognitiva de los adultos con síndrome de Down y del desarrollo de diversos biomarcadores (bioquímicos, de neuroimagen y neurofisiológicos), solos o en combinación, con el fin de conocer mejor los distintos procesos que ocurren de la EA y poder identificar dianas terapéuticas.

También estamos colaborando de forma activa en el diseño y reclutamiento de participantes en ensayos clínicos con tratamientos modificadores de la EA y estamos poniendo en marcha un ensayo clínico independiente multicéntrico nacional.

– ¿Existen pautas o recomendaciones médicas que puedan retrasar la aparición de los primeros síntomas del Alzheimer en personas con síndrome de Down?

Actualmente, no hay una medicina que evite o cure la enfermedad, pero sí sabemos que tratar bien algunos factores, que también ocurren con frecuencia, es fundamental.

La apnea del sueño, los problemas de tiroides, la epilepsia, las limitaciones visuales o auditivas o la depresión, si no se abordan, pueden no solo confundirse con la EA, sino que podrían acelerar el deterioro cognitivo. Por eso, recomendamos no esperar a que aparezcan los problemas cognitivos y realizar evaluaciones especializadas anuales a partir de los 35 años con cribados cognitivos adaptados. Además, un estilo de vida saludable, incluyendo actividad física, dieta equilibrada, interacción social y estimulación cognitiva, puede ser beneficioso y siempre se recomienda.

– ¿Se están probando posibles medicamentos que frenen los síntomas del Alzheimer en personas con síndrome de Down?

Sí. Los ensayos clínicos dirigidos a la EA en personas con síndrome de Down han sido limitados históricamente; sin embargo, el creciente reconocimiento del riesgo casi universal de EA en el síndrome de Down ha llevado a un mayor enfoque en la investigación clínica personalizada.

El ensayo ABATE, por ejemplo, que prueba la eficacia y seguridad de un fármaco anti-amiloide, está en fase de reclutamiento a nivel mundial.

Se trata de la vacuna ACI-24, probada anteriormente en un ensayo que incluyó a pacientes con síndrome de Down. La vacuna fue segura y bien tolerada, generó la respuesta inmunológica esperada.

Por otro lado, el estudio ALADDIN (por sus siglas en inglés, de Amyloid Lowering for Alzheimer’s in Down’s Donanemab INvestigation), específicamente diseñado para personas con síndrome de Down, estudiará la seguridad y tolerabilidad del donanemab, uno de los nuevos fármacos anti-amiloide ya aprobados en Estados Unidos para el tratamiento de pacientes con EA en la población general.

Finalmente, próximamente se pondrá en marcha el ensayo LESS-AD (por sus siglas en inglés, de LEvetiracetam to prevent Seizures in adults with Down Syndrome and Alzheimer’s Disease), un ensayo clínico multicéntrico nacional, de investigación independiente, que pretende estudiar el papel de un fármaco antiepiléptico bien conocido como preventivo de crisis epilépticas en la EA sintomática en adultos con síndrome de Down.

– ¿Para cuándo se espera la comercialización de algún medicamento de ese tipo?

Los avances recientes en el tratamiento de la EA en la población general se han centrado en terapias dirigidas a la proteína amiloide, una proteína distintiva implicada en la patología de la EA.

El Lecanemab ya está autorizado en Europa desde este año, si bien todavía no ha llegado a administrarse en España, y Donanemab ha recibido una opinión positiva de la Agencia Europea del Medicamento, por lo que se espera su aprobación inminente.

Sin embargo, a pesar de su potencial, no existe evidencia para el uso de estas terapias en personas con síndrome de Down, ya que fueron excluidas de estos estudios.

Esta exclusión es especialmente preocupante dado el mayor riesgo de anomalías en las imágenes relacionadas con el amiloide (ARIA), un efecto secundario conocido de estas terapias, que, si bien no ha quedado todavía demostrado, podría verse exacerbado en personas con síndrome de Down. Por ello, es necesario realizar estudios de eficacia y seguridad específicos en población con síndrome de Down, con la monitorización necesaria, que determinen si este mayor riesgo teórico se traduce en resultados reales de ARIA.

– ¿Por qué es importante que las familias y las propias personas con síndrome de Down se involucren en los ensayos clínicos relacionados con el Alzheimer?

En primer lugar, porque su participación va mucho más allá de ser “pacientes” en un estudio o cuidadores. Cada vez, se está extendiendo más el concepto de co-investigadores refiriéndose a que los pacientes y cuidadores tengan voz en la investigación: su experiencia, sus prioridades y su visión del día a día son fundamentales para orientar la investigación hacia lo que realmente importa.

 Ellos pueden ayudarnos a definir qué cambios cognitivos o conductuales son más relevantes, qué pruebas son más fáciles de realizar o qué barreras existen para acudir a una visita.

Por otro lado, porque sin su participación e implicación no habrá datos que nos permitan saber si los tratamientos realmente funcionan en esta población. Históricamente, las personas con discapacidad intelectual han estado excluidas de la investigación, lo que ha generado una gran injusticia: justo quienes más riesgo tienen de EA son quienes menos se han beneficiado de los avances. Incluirles es, por tanto, una cuestión de equidad y de rigor científico.

– ¿Qué beneficios concretos puede aportar esa participación tanto a nivel individual como a nivel colectivo?

A nivel individual, supone un acceso temprano a diagnósticos avanzados, un seguimiento médico estrecho y, en algunos casos, la posibilidad de beneficiarse de un tratamiento prometedor.

A nivel colectivo, la participación genera conocimiento que servirá para validar biomarcadores, adaptar herramientas cognitivas y, en última instancia, acelerar la llegada de terapias efectivas para toda la comunidad con síndrome de Down.

– ¿Qué barreras suelen encontrar las familias a la hora de participar y cómo se podrían superar?

Las familias y los cuidadores pueden dudar a la hora de animar a su familiar/ persona a cargo con síndrome de Down a participar en ensayos clínicos debido a cuestiones éticas (desarrollar un poco la idea de que es complejo y una gran responsabilidad consentir participar en un ensayo clínico en nombre de otra persona porque tiene discapacidad intelectual y deterioro cognitivo).

Asimismo, las preocupaciones sobre la seguridad, la falta de confianza en las instituciones de investigación o la percepción de que la persona podría no beneficiarse directamente de la participación podrían también jugar un papel.

La retención en estudios que requieren seguimiento es igualmente difícil, especialmente en estudios a largo plazo que requieren procedimientos invasivos, visitas frecuentes o intervenciones complejas.

La participación sostenida en las actividades derivadas de un ensayo clínico en pacientes con síndrome de Down requiere la participación activa de los cuidadores, lo que puede complicarse por las exigencias de tiempo y la fatiga emocional. Apoyar a los cuidadores mediante programas específicos, actividades de extensión comunitaria y diseños de ensayos optimizados que reduzcan la carga y garanticen la calidad de los datos es esencial para mejorar la retención y la participación.

– ¿Se ha tendido a excluir a las personas con síndrome de Down de los ensayos clínicos sobre Alzheimer?, ¿Por qué?

Sí, hasta estos estudios más recientes que ya se han comentado, las personas con síndrome de Down han sido sistemáticamente excluidas de los ensayos clínicos de tratamientos para la enfermedad de Alzheimer, incluyendo los ensayos fundamentales de Lecanemab (Clarity AD) y (Donanemab TRAILBLAZER-ALZ 2), que han mostrado recientemente su eficacia en la población en general.

Si bien el diagnóstico de síndrome de Down no se incluyó como criterio de exclusión formal, la mayoría de los ensayos excluyeron a personas con discapacidad intelectual o trastornos del neurodesarrollo preexistentes, lo que indirectamente excluyó a la población con síndrome de Down.

Además, los criterios de elegibilidad relacionados con la edad, el rendimiento cognitivo o las afecciones médicas coexistentes pueden haber limitado aún más la participación.

El ensayo del Lecanemab incluyó a participantes de 50 a 90 años, y el ensayo de Donanemab incluyó a participantes de 60 a 85 años; estos rangos de edad no se corresponden con la aparición más temprana de la EA en la población con síndrome de Down, que suele comenzar en la cuarta o quinta década de la vida.

En términos más generales, la mayoría de los ensayos de EA incluyen criterios de elegibilidad por edad que no incluyen a los adultos más jóvenes con síndrome de Down, quienes presentan el mayor riesgo.

Además, las medidas de resultado utilizadas para evaluar el cambio cognitivo y funcional no están adaptadas ni validadas para personas con discapacidad intelectual. Aunque estos factores no eran criterios de exclusión formales, hicieron que la participación fuera inviable para las personas con síndrome de Down.

– ¿Qué se está haciendo actualmente para poder contar con las personas con síndrome de Down en los estudios?

Los ensayos deben implementar criterios inclusivos para ensayos clínicos, garantizando la representación de las personas con síndrome de Down y la generalización de los hallazgos a esta población.

Además, las estrategias de reclutamiento comunitario son esenciales para asegurar una amplia participación en los ensayos clínicos. La participación de las familias, los cuidadores y las organizaciones relacionadas con el síndrome de Down en el diseño y el reclutamiento de los ensayos contribuirá a generar confianza y compromiso, lo que se traducirá en mayores tasas de retención y una mayor diversidad de participantes.

También se necesitan campañas de educación pública e iniciativas de divulgación. La colaboración entre grupos de apoyo, instituciones de investigación y compañías farmacéuticas será esencial para acelerar el desarrollo de tratamientos seguros y eficaces para la EA en el síndrome de Down.

 – ¿Qué responsabilidad tienen las farmacéuticas y los organismos reguladores en garantizar esa inclusión?

Tienen una responsabilidad enorme. Las farmacéuticas deben diseñar ensayos inclusivos, con medidas adaptadas y criterios realistas y los organismos reguladores, como la EMA o la FDA, deben exigir planes de diversidad que contemplen la discapacidad intelectual en general y a las personas con síndrome de Down, precisamente por su altísimo riesgo de sufrir los síntomas de la EA.

No se trata de un gesto de buena voluntad, sino de un requisito ético y científico para que los tratamientos realmente sean para todos.