En el marco del mes la concienciación del Alzheimer y con el objetivo de conocer más sobre la investigación de esta enfermedad que afecta a las personas con síndrome de Down con una incidencia muy alta, entrevistamos a la neurobióloga, investigadora del Centro de Regulación Genómica de Barcelona y presidenta del Consejo Español del Cerebro, Mara Dierssen. Además, aprovechamos para preguntar a la experta sobre los avances en neurociencia más relevantes.

-¿Cuál es el estado actual de la investigación sobre el cerebro en España y en qué áreas somos más punteros?

España está en un momento muy interesante: se ha consolidado como uno de los países relevantes en investigación del cerebro. En el Consejo Español del Cerebro hemos publicado recientemente un informe sobre la investigación en neurociencia en España 2014–2024. El primer resultado es que nuestro país se sitúa entre los 10 países con mayor producción científica en neurociencia a nivel mundial. Es decir, no estamos en una posición marginal, tenemos una comunidad científica muy sólida, competitiva y reconocida internacionalmente.

Somos especialmente sólidos en áreas como neurodegeneración, particularmente Alzheimer y Parkinson, pero en la última década hemos consolidado nuestra investigación en trastornos del neurodesarrollo, incluyendo autismo y, muy importante, la discapacidad intelectual y, cada vez más, en neurotecnología, interfaces cerebro-máquina, inteligencia artificial aplicada al cerebro y modelos humanos como los organoides.

También hay un crecimiento claro de la inversión pública: entre 2014 y 2024 España destinó alrededor de 1.400 millones de euros a investigación en neurociencia, con una financiación que prácticamente se ha duplicado en la última década, gracias a los fondos de resiliencia.

Pero el mensaje debe ser doble: España está muy bien posicionada en producción científica, sí, pero todavía tenemos que mejorar en impacto internacional, liderazgo de grandes proyectos, sostenibilidad de la financiación y equilibrio territorial.

El gran desafío es convertir esa fortaleza científica en una verdadera estrategia de país: más coordinación, más financiación sostenida, mejores infraestructuras, más conexión entre investigación básica y clínica, y una apuesta decidida por la salud cerebral como prioridad sanitaria, social y económica.

-¿Qué avances recientes en neurociencia destacaría por su impacto en la salud y calidad de vida de las personas con síndrome de Down?

En síndrome de Down, destacaría cuatro avances especialmente relevantes. Primero, las estrategias de edición génica y “rescate” cromosómico. En modelos celulares de laboratorio, se ha demostrado que tecnologías CRISPR-Cas9 pueden eliminar de forma selectiva la copia extra del cromosoma 21 y normalizar parcialmente la expresión génica. También se exploran estrategias inspiradas en XIST, el mecanismo que silencia uno de los cromosomas X en mujeres, para intentar “apagar” el cromosoma extra sin eliminarlo. Son aproximaciones todavía muy experimentales, sin terapias disponibles, pero conceptualmente abren un campo nuevo.

En segundo lugar, hay avances en estrategias de mejora cognitiva y autonomía funcional. Un ejemplo prometedor es AEF0217, un compuesto dirigido a la señalización del receptor cannabinoide CB1. Los primeros estudios de fase 1/2 que se han llevado a cabo en el Instituto de Investigación Hospital del Mar, dirigidos por el Dr. Rafael de la Torre, han mostrado seguridad y algunos indicios muy positivos con mejoras en comunicación, interacción social y habilidades de la vida diaria, y ya hay ensayos en marcha para evaluar su efecto en conducta adaptativa en adolescentes y adultos con síndrome de Down. 

Por último, la investigación sobre Alzheimer en síndrome de Down está avanzando mucho, porque esta población tiene un riesgo muy elevado de desarrollar patología tipo Alzheimer de inicio temprano. Grandes cohortes como ABC-DS y TRC-DS están siguiendo a personas con síndrome de Down a lo largo del tiempo, combinando evaluación cognitiva, biomarcadores, genética, neuroimagen y muestras biológicas para entender la transición desde la biología del síndrome de Down hacia la enfermedad de Alzheimer y preparar futuros ensayos preventivos.

En nuestro laboratorio precisamente estamos trabajando con tejido cerebral postmortem de personas con síndrome de Down, y esos estudios están revelando mecanismos que desconocíamos y que en un futuro muy próximo permitirán mejorar la neuropatología tipo Alzheimer en personas con síndrome de Down. Se trata de unos estudios que llevamos a cabo en colaboración con los doctores Bonaventura Clotet, Aleix Elizalde y Nuria Izquierdo, que ya están mostrando resultados muy prometedores.

-En el caso del Alzheimer, ¿qué líneas de investigación son más prometedoras actualmente?

Las líneas de investigaciónmás prometedoras son las que combinan diagnóstico temprano y tratamiento antes de que el daño sea irreversible.

Hoy por hoy destacan los avances en la identificación de biomarcadores sanguíneos, PET amiloide y tau, que permiten ya un detección más precoz, sobre todo combinados con técnicas de neuroimagen avanzada.

Desde la perspectiva terapéutica en los últimos años se habla mucho de las terapias antiamiloide, y terapias dirigidas a tau, porque tradicionalmente han sido considerados los elementos neuropatológicos más relevantes en la enfermedad de Alzheimer. Pero no podemos olvidar el impacto de la neuroinflamación, metabolismo, sinapsis, vascularización y factores protectores como la reserva cerebral.

Aún así, los anticuerpos monoclonales antiamiloide han abierto una etapa nueva. Lecanemab, por ejemplo, mostró una cierta ralentización del deterioro cognitivo en fases iniciales, aunque no es una cura y exige selección cuidadosa de pacientes, seguimiento y control de efectos adversos. La Fundación Pasqual Maragall de hecho, subraya que debemos ser prudentes con los titulares sobre “vacunas” o curas, porque el Alzheimer sigue sin curarse, y muchos hallazgos preclínicos no llegan a ser tratamientos eficaces en el ser humano.

También me parecen muy relevantes las intervenciones multimodales que combinan ejercicio, dieta, sueño, estimulación cognitiva, control vascular y, en algunos estudios realizados por nuestro grupo en colaboración con el laboratorio del Dr. Rafael de la Torre, compuestos como EGCG, pueden potenciar la plasticidad de forma muy importante, lo que redundaría en una mejor reserva cerebral y de hecho ha demostrado un impacto positivo.

El estudio PENSA, por ejemplo, que hemos publicado recientemente, evaluó una intervención multimodal con epigalocatequina galato en personas APOE-ε4 con quejas cognitivas subjetivas; es una línea muy prometedora, aunque aún no permite hacer recomendaciones terapéuticas generales.

–¿Cuál es el porcentaje de participación de personas con síndrome de Down en los estudios sobre Alzheimer’; ¿Qué te gustaría comentar sobre este asunto?

El enorme avance en esperanza y calidad de vida en muchas personas con síndrome de Down, que viven hoy hasta edades mucho más avanzadas que hace unas décadas es una gran noticia, pero también nos obliga a investigar mejor el envejecimiento, la prevención del Alzheimer y los apoyos necesarios para una vida adulta larga, saludable y plena.

Sin embargo, nos cuesta un poco que las familias se impliquen. Es verdad que no hay un porcentaje global único y fiable de participación, porque depende del tipo de estudio y lógicamente la gente prefiere participar en ensayos farmacológicos que por ejemplo en estudios observacionales.

Lo decepcionante es que en los ensayos de muchas terapias para Alzheimer en población general, las personas con síndrome de Down han estado excluidas o infrarrepresentadas, pese a ser una de las poblaciones con mayor riesgo genético de Alzheimer. Algunas revisiones recientes señalan precisamente que las personas con síndrome de Down han sido excluidas de ensayos clave con terapias antiamiloide, argumentando las deficiencias inmunológicas que presentan. Esto es éticamente y científicamente problemático. Éticamente, porque no podemos dejar fuera a quienes más pueden necesitar respuestas. Científicamente, porque el síndrome de Down ofrece una ventana única para entender la evolución del Alzheimer desde fases muy tempranas.

La buena noticia es que esto está cambiando con iniciativas específicas como ABC-DS, diseñadas para estudiar biomarcadores, progresión y preparación para ensayos en síndrome de Down.

Aún así, el mensaje para las familias es que se impliquen en las investigaciones, y que consideren las donaciones de órganos, porque solamente con su ayuda y apoyo podremos comprender mejor el síndrome de Down y lograr descubrir tratamientos basadops en evidencia.

-¿Se están desarrollando estrategias específicas para prevenir o retrasar el Alzheimer en dicho colectivo?

Sí, aunque todavía estamos en una fase inicial. En el síndrome de Down, la prevención del Alzheimer no puede plantearse como una intervención única ni tardía: debe empezar antes de los síntomas, con seguimiento longitudinal, biomarcadores, evaluación cognitiva adaptada y una visión integral de salud a lo largo de la vida.

Una iniciativa clave es el proyecto NIH INCLUDE (INvestigation of Co-occurring conditions across the Lifespan to Understand Down syndromE), que promueve el estudio de las condiciones asociadas al síndrome de Down (las comorbilidades), entre ellas Alzheimer, autismo, cardiopatías congénitas, diabetes y otros problemas de salud.

INCLUDE tiene tres objetivos muy relevantes, impulsar investigación básica sobre el cromosoma 21, construir grandes cohortes de personas con síndrome de Down a lo largo de la vida, y promover ensayos clínicos realmente inclusivos, ya que muchas investigaciones sobre enfermedades frecuentes en este colectivo han excluido históricamente a las personas con síndrome de Down. Además, el INCLUDE Data Hub permite centralizar y compartir datos clínicos, multi-ómicos y bioespecímenes, facilitando que los investigadores puedan colaborar y responder preguntas complejas con mayor rapidez.

La prevención en este colectivo debe empezar antes de los síntomas y debe ser integral incorporabndo la salud cardiovascular, el sueño, la actividad física, la nutrición, la audición y visión, la estimulación cognitiva, salud mental, el control de epilepsia, el tratamiento de apnea del sueño y un seguimiento neurológico especializado. También necesitamos adaptar herramientas diagnósticas, porque el deterioro no se manifiesta igual en una persona con discapacidad intelectual previa que en la población general.

En personas con síndrome de Down, por ejemplo, el deterioro cognitivo no siempre se detecta con los tests convencionales. Por eso es fundamental evaluar cambios respecto a la línea basal de cada persona: lenguaje, conducta, autonomía, memoria funcional, sueño, estado de ánimo y habilidades de la vida diaria.

En este sentido, nuestro trabajo sobre fluencia verbal semántica en síndrome de Down muestra que patrones de lenguaje y fluencia pueden aportar información útil sobre el deterioro cognitivo y la demencia tipo Alzheimer, aunque deben interpretarse dentro de una evaluación global y adaptada, como el llamado NIH tool.

También necesitamos cohortes preparadas para ensayos preventivos y terapias adaptadas a esta población. El punto clave es que las personas con síndrome de Down no deben quedar fuera de la revolución actual en Alzheimer.

-¿Qué papel juegan las familias y el entorno en la detección temprana y el acompañamiento en estos casos?

Un papel absolutamente esencial. En personas con síndrome de Down, los primeros signos de Alzheimer no siempre son “fallos de memoria” evidentes. Pueden aparecer como cambios de conducta, apatía, pérdida de habilidades, desorientación, alteraciones del sueño, irritabilidad, retraimiento social o dificultades nuevas en tareas cotidianas.

Las familias, cuidadores y profesionales del entorno conocen el estado basal de la persona con síndrome de Down. Son quienes pueden detectar cambios sutiles.

Por eso, necesitamos formar al entorno, escuchar a las familias, hacer evaluaciones periódicas y no atribuir automáticamente cualquier cambio al síndrome de Down. También hay que descartar causas tratables: depresión, dolor, problemas tiroideos, apnea del sueño, pérdida auditiva o visual, efectos de medicación.

-¿Cuáles son hoy los principales retos a los que se enfrenta la investigación del cerebro en nuestro país?

El cerebro es el órgano más complejo y, por tanto es el que resulta más complicado de comprender, tanto en términos fisiológicos como patológicos. Sin embargo, paradójicamente, no siempre recibe una inversión proporcional a su impacto sanitario, social y económico.

Hay varios desafíos: financiación insuficiente y demasiado competitiva; burocracia; falta de continuidad para jóvenes investigadores; poca integración entre hospitales, centros de investigación, datos y atención social; y una brecha importante entre descubrimiento básico y aplicación clínica.

Además, en enfermedades como el Alzheimer necesitamos cohortes longitudinales, biomarcadores, participación de pacientes, diagnóstico temprano y ensayos clínicos inclusivos. En síndrome de Down, el reto es aún mayor porque hablamos de una población con alto riesgo, pero históricamente poco incluida en estudios terapéuticos.

-¿Cómo está influyendo la tecnología (IA, neuroimagen, big data) en el estudio del cerebro?

Está cambiándo el panorame de la investigación en neurociencia de forma realmente vertiginosa. La neuroimagen permite ver los cambios estructurales, determinar la conectividad, el metabolismo o la acumulación de proteínas patológicas.

El big data nos permite integrar datos clínicos, genéticos, cognitivos, de imagen, moleculares y de biomarcadores. Y la IA nos ayuda a detectar patrones que el ojo humano no es capaz de detectar, a predecir trayectorias de deterioro cognitivo o de respuesta a tratamiento, a construir modelos computacionales de estructuras neuronales, seleccionar mejor participantes para ensayos y personalizar intervenciones. Pero hay que decir que hoy por hoy, la tecnología no puede sustituir a la ciencia ni al pensamiento humano.

La IA es una herramienta poderosísima, pero necesita datos de calidad, diversidad, ética y validación clínica. Y sobre todo datos no sesgados. Y en neurociencial, el mayor desafío sigue estando dentro de nosotros: entender el cerebro es entender lo que nos hace humanos.

-¿Qué mensaje le daría a la sociedad sobre la importancia de invertir en investigación del cerebro?

Que invertir en cerebro no es un lujo: es invertir en memoria, lenguaje, autonomía, identidad, educación, salud mental, envejecimiento y dignidad. El cerebro sostiene todo lo que somos.

No hay futuro social ni económico sin salud cerebral.