El nombre «síndrome de Down» deriva del apellido del médico británico John Langdon Haydon Down, quien en 1866 fue el primero en describir las características clínicas compartidas por un grupo específico de personas, aunque no pudo determinar su origen. Sin embargo, fue en julio de 1959 cuando el genetista Jérôme Lejeune en Francia, seguido unos días después por la genetista Patricia Jacobs en Estados Unidos, identificaron que el síndrome se debe a una alteración en el par 21 de los cromosomas. En abril de 1961, un conjunto de 16 expertos en genética publicó una comunicación en The Lancet en la cual sugirieron que el término «mongolismo» resultaba inapropiado debido a sus implicaciones raciales, proponiendo en su lugar términos alternativos como «síndrome de Down» o
«trisomía 21». Por consiguiente, la trisomía 21 se convirtió en la primera anomalía cromosómica identificada en seres humanos.